Consiguen un principal avance en la edición génica de bovinos

Gen de la beta-lactoglobulina en embriones bovinos

Especialistas del INTA y de la Universidad Nacional de San Martín usaron “tijeras génicas” para cambiar el genoma de embriones producidos in vitro. En tres de cuatro animales, editaron el gen de la beta-lactoglobulina, principal alérgeno presente en la leche bovina.

A poco más de seis años de que la ternera Rosita ISA diera leche con particularidades parecidas a la humana, a causa de la presencia de las proteínas lisozima y lactoferrina, el mismo grupo de especialistas del INTA y de la Universidad Nacional de San Martín identificó el gen de la beta-lactoglobulina en embriones bovinos y, desde la utilización de “tijeras génicas” –CRISPRs–, consiguió introducir modificaciones en el genoma de bovinos de raza lechera.

El hallazgo se ratificó en tres de los cuatro animales en evaluación, que expresaron diferentes tipos de edición del gen de la beta-lactoglobulina, principal alérgeno presente en la leche bovina. Son los primeros animales logados en el país como resultado de la generación de una plataforma completa de edición génica y es la primera vez que se aplica esta tecnología en este gen en el mundo.

El propósito final “es lograr un animal productor de leche hipoalergénica, que no posee la capacidad de producir esa proteína que origina esta afección”, detalló Nicolás Mucci, investigador del grupo de Biotecnología del INTA Balcarce –Buenos Aires–, responsable del plan realizado en el contexto de su tesis doctoral.

“Nuestro labor busca apagar y sacar el alérgeno más fundamental que posee la leche de vaca para el ser humano, como es la beta-lactoglobulina; una proteína que corresponde al 50% de todas las proteínas del suero de la leche”, señaló Adrián Mutto, investigador de la UNSAM y del Conicet.

Para que la edición génica se realice y se pueda producir efectivamente leche sin beta-lactoglobulina, se deben lograr animales homocigotas no mosaico, es decir, que presenten la edición en ambas copias del gen y en todas sus células.

Del total de transferencias embrionarias efectuadas a hembras receptoras, entre los meses de Marzo y Noviembre de 2017, se obtuvieron nacimientos entre Febrero y Julio de este año y fueron cuatro terneras.

De acuerdo a las evaluaciones de alineación de las secuencias amplificadas y de comparaciones con secuencias consenso (control), se verificó que la primera ternera no registró cambios en el genoma, a su vez que la segunda y la tercera presentaron la edición del gen en uno de los alelos y no en todas sus células. En tanto, la cuarta fue la única que mostró la edición en uno de los alelos en todas sus células.

“Aunque aún no obtuvimos la obtención de un animal homocigota no mosaico, que hubiera sido el resultado óptimo a partir del punto de vista tecnológico, las terneras nacidas abren la oportunidad de lograr el genotipo buscado mediante el cruzamiento con un macho homocigota o heterocigota”, mantuvo Germán Kaiser, investigador del INTA Balcarce.

En esta línea, Mucci destacó la importancia de los resultados de la experiencia como precedentes en el campo científico.

“Hasta ahora, no hay informes de bovinos editados en este gen desde la utilización de CRISPR en el mundo”, explicó el investigador, al tiempo que añadió: “Estos animales son los primeros logrados en el país como resultado de la generación de una plataforma completa de edición génica, en el contexto del primer y único proyecto que tiene el estatus de no regulado por parte de la Dirección Nacional de Biotecnología”.

De acuerdo a los investigadores, con quienes coopera Pablo Ross a partir de la Universidad de California en Davis (institución de los Estados Unidos que había confirmado la obtención de los primeros embriones editados genéticamente de la Argentina), estos nacimientos otorgaran multiplicar esta genética y dar origen a futuros rodeos de vacas de la raza Holando Argentino que produzcan leche hipoalergénica para ser consumida sin problemas.

Hoy en día, el grupo se halla a la espera de los resultados de 40 transferencias realizadas a hembras receptoras, a su vez que finaliza la estrategia para reeditar las células de la ternera heterocigota no mosaico y convertirlas en homocigotas. “Una vez logradas estas células, se podrán originar animales a través de la clonación por transferencia nuclear que serán genéticamente idénticos a esta ternera, pero, dada la edición completa del gen, será posible producir leche hipoalergénica”, adelantó Mucci.

Evento científico

“Todo lo querías saber sobre edición génica y no te animabas a preguntar” es la primer jornada de alcance nacional, dedicado a exhibir el escenario actual segun sus aplicaciones científicas tanto en el contexto agropecuario como en la salud humana, el marco regulatorio y su perspectiva a futuro. Con la presencia de destacados investigadores, el evento es coordinado por las Secretarías de Gobierno de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, Agroindustria y Salud de la Nación, INTA, CONICET y ANLIS.

“La Argentina es líder en biotecnología y actualmente posee el desafío de acercar nuevas tecnologías a la actividad agroindustrial para que el país produzca más y mejor”, afirmó Luis Miguel Etchevehere, secretario de Agroindustria de la Nación, quien presidió la inauguración del evento que se llevó a cabo ayer en el Centro Cultural de la Ciencia, junto con Lino Barañao, secretario de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva de la Nación.

Agradecido por la asistencia del público, Etchevehere resaltó el potencial de la edición génica: “Es un instrumento que nos otorgará elaborar tecnología agropecuaria para producir más alimentos de calidad y, así, transformarnos en el supermercado del mundo”.

Además, destacó que el labor y compromiso de la Argentina para fomentar la primera regulación específica de productos de edición génica, que ya fue tomada por otros países como Brasil, Chile y Colombia. “Nos planteamos realizar un sistema jurídico seguro y de sencilla aplicación para que sea accesible el registro de un evento biotecnológico, y sentó un precedente a escala mundial”, expresó Etchevehere.

A su turno, Barañao se enfocó en las posibilidades que abre la edición génica para el crecimiento agropecuario. “Vamos hacia una agricultura que será genéticamente cambiada en el futuro y, en este ámbito, la edición génica es un instrumento que ayudará a conseguir una actividad agrícola más sustentable”, señaló.

A su vez, alentó la inauguración de líneas de investigación para explorar el potencial de esta tecnología y estimular innovaciones que cooperen a “sociedades más justas”.

Por su lado, Juan Balbín, presidente del INTA, festejó la ejecución de este evento científico y la divulgación de las nuevas tecnologías de mejoramiento genético, cuyo análisis posee una larga historia en el instituto.

“A lo largo de los años, el INTA ha conseguido progresar en la investigación de tecnologías de vanguardia y desarrollar una base de conocimiento destacada en el mundo, que le otorga profundizar la exploración de otros instrumentos”, mantuvo Balbín.

En un repaso rápido, el presidente del INTA recordó los primeros progresos que introdujeron la mutagénesis y sus aplicaciones en el desarrollo de resistencias a factores productivos adversos y tolerancias a herbicidas y, posteriormente, los aportes que emergieron a partir de la biotecnología para el mapeo y la introducción de genes. “Ahora la posibilidad viene de la mano de la edición génica y se encuentra orientada a silenciar una determinada particularidad no deseable en cualquier expresión vegetal o animal o microbiana”, detalló.

Para Balbín, “más allá de los instrumentos que toman fuerza en cada momento, el concepto más fundamental es visualizar cómo ha evolucionado inteligentemente la investigación científica-técnica en el INTA en el sentido de que se han aprovechado todas las nuevas potencialidades sin abandonar el conocimiento adquirido”.

De esta forma, Balbín detalló que, por ejemplo, la edición génica es posible gracias a la base científica previa y a los aprendizajes generados por el resto de las tecnologías. “Lo inteligente es cómo se organizan los instrumentos de mejoramiento genético, para que, entre todas, desarrollen un pool de conocimiento que nos otorgue continuar en la discusión por los progresos tecnológicos de los próximos 20 años”, puntualizó.

No son terneros transgénicos

“Estos terneros se diferencian de Rosita ISA”, dijo Mutto, y añadió: “No son transgénicos, no tiene ningún agregado en forma artificial”.

Según el especialista, lo único que hicieron fue un cambio en el genoma. En realidad, “lo hizo la propia vaca, al utilizar sus propios mecanismos para silenciar ese gen una vez que realizamos un corte en su secuencia”, detalló. En otros términos, se trató de una intervención que consistió en inducir a que apague ese gen.

Y aunque lo consiguieron parcialmente, siguen trabajando en impedir la formación de esa proteína durante la lactancia de la vaca. En esta tarea, aplican la técnica denominada CRISPR o “tijera genética” que les otorga editar el genoma directamente y cortar el gen de la beta-lactoglobulina en embriones bovinos para cambiar su secuencia.

El instrumento origina un corte en el ADN donde es solicitado y la propia maquinaria celular intenta repararlo. “Debido a que no tiene la información para agregar en el segmento del corte y repararlo tal cual estaba, origina una cicatriz que es, precisamente, la responsable de originar un cambio de lectura del ADN que lleva a que el gen se apague y que la proteína beta-lactoglobulina no se encuentre en la leche de vaca”, explicó Mucci, quien se especializó en la generación de “bovinos knock outs” –llamados así por la inactivación de genes específicos– a través de la tecnología de edición génica y mediada por CRISPR-CAS 9.

De todas maneras, “no todos los animales que nacen poseen la edición que deseamos”, aclaró Kaiser. Esto se debe a que la probabilidad de éxito “de la población de embriones generados con CRISPR que elaboran la modificación genética deseada ronda entre un 30 a 40 por ciento”, sostuvo.

La importancia de terneras editadas

A partir del punto de vista regulatorio, “originar edición génica y, especialmente, silenciamiento génico es ventajoso para la investigación en el país”, destacó Mucci, ya que los costos económicos que deben afrontarse durante el procedimiento de estudio son inferiores.

Si se puede mostrar que “no se añadió ninguna secuencia foránea, ese animal no es considerado genéticamente modificado y puede ser manejado en un campo con otros animales”. A diferencia de lo que ocurre con un animal transgénico que, según la regulación vigente, “debe manejarse en condiciones de confinamiento”, apuntó.

Hoy en día es el único proyecto en el país “con este grado de progreso y con el estatus de animales no regulados”, manifestó el investigador, tras referir que fueron autorizados de acuerdo a la nueva reglamentación aprobada a finales del 2017 por la Dirección Nacional de Biotecnología del Ministerio de Agroindustria.

Al ser animales a los que se les indujo una pequeña modificación en la secuencia de su ADN, sin agregado de genes o secuencias de origen foráneo –de otra especie–, no son considerados genéticamente modificados, de acuerdo a la mencionada Dirección y la Comisión Nacional Asesora de Biotecnología Agropecuaria (Conabia).

Diez años de estudios

Los primeros diseños biotecnológicos e investigaciones bioinformáticos para originar este silenciamiento los hicieron junto con Ross en los Estados Unidos. Ya en 2014, en la Universidad Nacional de San Martín y en el INTA Balcarce, se progresó en la elaboración y puesta a punto de la técnica CRISPR para realizar el silenciamiento en embriones bovinos producidos por fecundación in vitro.

A partir del punto de vista técnico, empezaron con la identificación de la secuencia del gen que querían alterar. Una vez que decidieron cómo hacerlo, se proveyeron de ovarios de la raza Holando Argentino de donde consiguieron los óvulos en el laboratorio.

Éstos fueron fecundados con semen sexado de la misma raza, porque la intención era obtener ganado lechero y, a las 16 horas de haberlos fecundados, le inyectaron las herramientas de biología molecular para que corten el ADN en el gen de beta-lactoglobulina.

Posteriormente, después de haber conseguido los permisos correspondientes, en 2017 se efectuaron las primeras transferencias embrionarias y se fueron confirmando las gestaciones.

Los antecedentes del equipo se remontan al 2009, en momentos en que iniciaban la línea de investigación en animales genéticamente modificados. Dos años más tarde, nació Rosita ISA y trascendió como un logro internacional en el mundo científico, por ser el primer bovino bitransgénico del mundo que produce dos proteínas humanas en su leche.

Esta investigación formó parte del proyecto específico “Genómica y biotecnología aplicada a la cría animal” y estuvo enmarcado en el proyecto integrador del INTA “Biotecnología y genómica aplicada al sector pecuario”. Además, recibió fondos de un proyecto PICT 2015, otorgado al Instituto de Investigaciones Biotecnológicas Dr. Rodolfo Ugalde del Conicet y de la UNSAM, provenientes de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT) del entonces Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva de la Nación.

Etiquetas: INTA, Buenos Aires, Conicet, Bovinos, Estudios, Edición Génica, Nicolás Mucci, Genoma, INTA Balcarce, Embriones, Universidad Nacional de San Martín, Tijeras Génicas, Beta-Lactoglobulina, Leche Bovina, Adrián Mutto, Germán Kaiser

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